尿劑是臨床上最常使用的處方之一，但是越常用就越容易見(jiàn)到它所引起的不良作用。之所以不用“副作用”這個(gè)名詞最主要是因?yàn)槔騽┧鸬牟糠植涣挤磻?yīng)很多都來(lái)自它的藥理作用，可以是它的“主作用”而不是副作用。針對(duì)這些不良作用有些疑問(wèn)就常常被人提起，以下就這些問(wèn)題逐條略做探討。
（1）、 利尿劑與增加心肌梗塞或瘁死的可能
　　大家都知道利尿劑會(huì)引起鉀離子以及鎂離子的損耗，而血鉀過(guò)低和血鎂過(guò)低早被認(rèn)為與瘁死有關(guān)。利尿劑引起之低血鉀癥主要來(lái)自下列幾方面：一、增加到達(dá)遠(yuǎn)程腎小管之鈉總量，所以能和鉀離子交換的鈉就增加了。二、次發(fā)于體液容積不足和腎素分泌量增加的高醛固酮血癥。三、體液容積不足也使近端腎小管對(duì)重碳酸離子的重吸收加強(qiáng)，造成代謝性堿中毒，這也使鉀離子轉(zhuǎn)移入細(xì)胞內(nèi)的量增多。血鉀過(guò)低的程度當(dāng)然與利尿劑的種類、 劑量、與病患自己的飲食有關(guān)。雖然使用鉀離子來(lái)補(bǔ)充的確可以升高血鉀濃度但Ramsey 等人發(fā)現(xiàn)使用鉀離子留存性的利尿劑如 triamterene和spironolactone、amiloride 等利尿劑的升血鉀效率較高。而且也有很多研究發(fā)現(xiàn)直接補(bǔ)充鉀離子其結(jié)果常常不可預(yù)測(cè)。有時(shí)補(bǔ)了很久血鉀還非常低，但很突然地就高起來(lái)。此外使用鉀離子留存性的利尿劑來(lái)治療低血鉀癥還可以附帶的矯正常常并發(fā)于低血鉀癥的低血鎂癥。這可是直接補(bǔ)充鉀離子沒(méi)有的好處。對(duì)于低血鎂癥而言，thiazide 的角色也被認(rèn)為不是很重要，因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)鎂離子的濃度與細(xì)胞內(nèi)鉀離子的濃度呈平行的關(guān)系，而目前已知使用利尿劑后造成的血鉀降低尚未到達(dá)于有生物學(xué)上有意義的范圍�？梢�(jiàn)利尿劑只會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)鎂離子的濃度輕度的降低。很多的臨床研究都證實(shí)利尿劑造成的降血壓能降低中風(fēng)的機(jī)率但是很少的研究能發(fā)現(xiàn)利尿劑控制高血壓能有意義的預(yù)防冠狀動(dòng)脈狹窄的并發(fā)癥。在Multipele risk factor pervention Trial （1985） 中病人被隨機(jī)的分配到兩組分別接受大型教學(xué)醫(yī)院的治療和一般門(mén)診的治療。結(jié)果狹心癥的死亡率在兩組并無(wú)分別。但是分組分析發(fā)現(xiàn)使用Thiazide 較多的組引起狹心癥的死亡率較高。但是其它的研究均不能得到同樣的結(jié)論，而且此研究中狹心癥的死亡率和thiazide 的劑量以及低血鉀的程度并無(wú)相關(guān)性。著名的MAPHY trial 發(fā)現(xiàn)使用thiazide 的組比使用metoprolol 的組有較高的狹心癥的死亡率 （1988）。但是MAPHY study 只是 HAPPHY trial 的的一部份，而就整個(gè)HAPPHY trial來(lái)說(shuō)使用thiazide 和使用metoprolol并未造成狹心癥的死亡率有意義的差別。Oslo trial （1984） 也指出使用thiazide 有較高的狹心癥死亡率。但是此研究規(guī)模太小，實(shí)在無(wú)法得到確定的結(jié)論，在其placebo組每一千人年中只有2個(gè)死亡而使用thiazide 者每一千人年中只有6個(gè)死亡。在所有臨床研究中規(guī)模最大而且做的最好的MRC trial 隨機(jī)的比較propranolol， thiazide 以及placebo 發(fā)現(xiàn)使用thiazide 者并沒(méi)有較高的狹心癥死亡率。所以總括來(lái)說(shuō)絕大多數(shù)的且包含那些控制的最嚴(yán)格的研究都證實(shí)利尿劑并不會(huì)造成較高的狹心癥死亡率，而認(rèn)為利尿劑有較高的狹心癥死亡率的研究不但數(shù)目少而且都比較不嚴(yán)謹(jǐn)。
（2）、 利尿劑與脂質(zhì)代謝異常
　　有很多的研究指出在使用 Thiazide 后會(huì)造成total cholesterol/HDL-C 比例的升高和膽固醇絕對(duì)值的升高，雖然上升的幅度輕微，約只有0.28 mmol/L但還是引起大家的疑慮。不過(guò)這些研究使用的利尿劑的劑量都遠(yuǎn)超過(guò)今日臨床使用的劑量。三酸甘油酯也常常在使用利尿劑后升高。降低利尿劑的劑量或停止使用就會(huì)改善脂質(zhì)代謝。不過(guò)主張?jiān)斐赡懝檀忌叩难芯慷际禽^短期的研究，相反的，一些較長(zhǎng)期的研究，尤其是超過(guò)一年的研究都顯示膽固醇的血中濃度不是沒(méi)有改變就是略微下降，只是幅度一樣很低，只有0.10 到 0.18mmol/L（表 1）。而且并不是所有的利尿劑都會(huì)引起脂質(zhì)代謝異常，例如Spironolactone 不會(huì)影響脂質(zhì)代謝，而鉀離子留存性的利尿劑可以緩和thiazides 造成的高血脂癥。MRC trial 顯示在老年人使用利尿劑會(huì)有較低的死亡率，暗示利尿劑引起的脂質(zhì)代謝異常不具有臨床上的影響。造成脂質(zhì)異常的機(jī)轉(zhuǎn)并不完全清楚，也許跟利尿劑所引起的正腎上腺素增加有關(guān)，正腎上腺素可以促進(jìn)脂解作用，增加肝臟VLDL的合成。另一個(gè)可能性是經(jīng)由引起高胰島素血癥所致。
（3）、 利尿劑與血糖
　　在很多長(zhǎng)期的追蹤研究都證實(shí)利尿劑可以增加空腹血糖并影響葡萄糖耐受性，并且隨著利尿劑劑量增加而更嚴(yán)重。還好是只要停止利尿劑這種升血糖作用是可逆的。但是Helsinki trial 提到經(jīng)過(guò)5年的利尿劑治療，給予葡萄糖后一小時(shí)血糖只增加0.3 mmol/L，對(duì)照組卻增加了0.7 mmol/L。而 HAPPHY trial 追蹤6000人一共45個(gè)月，使用利尿劑者每一千人年有6.1人變成糖尿病而使用交感神經(jīng)乙型阻斷劑有6.9人。規(guī)模較大的MRC trial 也指出在第一年血糖的確升高但第二年后就降至原來(lái)的范圍。Berglund 在一項(xiàng)有對(duì)照組的10年研究里證實(shí)低劑量的Thiazide 并不會(huì)造成糖尿病。所以利尿劑引起的碳水化合物代謝異常并不嚴(yán)重，但是在糖尿病里除非絕對(duì)必要應(yīng)盡量避免使用利尿劑。
（4）、 利尿劑與痛風(fēng)
　　因?yàn)門(mén)hiazides 會(huì)造成體液容積不足，自然就促進(jìn)尿酸鹽在近端腎小管的重吸收，并經(jīng)由利尿劑與尿酸鹽一同競(jìng)爭(zhēng)有機(jī)酸排泄路徑而降低近端腎小管尿酸的分泌。當(dāng)然這種增加尿酸的情形只要停藥就會(huì)恢復(fù)正正常。雖然利尿劑引起的高尿酸血癥很普遍但引起痛風(fēng)發(fā)作的機(jī)率只略高于對(duì)照組。例如在HAPPHY trial 中觀察6500 病人，使用利尿劑組痛風(fēng)發(fā)作有63人而使用交感神經(jīng)乙型阻斷劑的有44個(gè)病人痛風(fēng)發(fā)作。而這些發(fā)作是可以用降尿酸藥物來(lái)預(yù)防的。
（5）、 利尿劑與性功能
　　對(duì)于生活品質(zhì)所受到的影響各研究著墨甚少，TAIM study （1991）曾比較 chlorthalidone 、 atenolol 和對(duì)照組的差別，發(fā)現(xiàn)除了性功能外沒(méi)有明顯的差別。使用chlorthalidone有四分之一的病人性功能變差。但是這種性功能的改變會(huì)在合并使用減肥食譜后消失。
（6）、 利尿劑與耳毒性
大部分作用于亨利氏環(huán)的利尿劑都曾被報(bào)告造成某一種程度的失聰。即使沒(méi)有臨床上的報(bào)告也有實(shí)驗(yàn)室的支持（表2）。大多數(shù)情形是可逆的，但是有些是永久性的。雖然以注射給予造成失聰?shù)恼级鄶?shù)，口服一樣可以有耳毒性。有的研究建議每分鐘劑量最好小于4 mg 以避免聽(tīng)力的損失。聽(tīng)力的損失最主要在中間的頻率，早產(chǎn)兒因?yàn)椴灰讓urosemide分泌到腎小管中而會(huì)造成體內(nèi)濃度的累積升高，加重了耳毒性。雖然利尿劑可以穿過(guò)胎盤(pán)但是胎兒組織中利尿劑濃度約只有母親的一半，所以對(duì)于妊娠高血壓及水腫，利尿劑還是可以扮演治療的角色的。Bumetanide 和 furosemide 的耳毒性似乎有差別，Truzel 在他使用audiometry的研究中指出使用Bumetanide 的病患有1.1% 引起至少15 dB的聽(tīng)覺(jué)喪失，但是使用furosemide 者則高達(dá)6.4%。其機(jī)轉(zhuǎn)與stria vacularis 的水腫和intermediate cell 萎縮有關(guān)。這些亨利氏環(huán)利尿劑可能是作用在stria vascularis 的adenylate cyclase 或者是調(diào)節(jié)adenylate cyclase 的G-protein。有趣的是青霉素可以預(yù)防furosemide 導(dǎo)致的stria vacularis 的水腫和endocochlear電位的降低而白蛋白不足可以加強(qiáng)furosemide 的毒性暗示耳毒性與耳蝸有機(jī)酸吸收機(jī)轉(zhuǎn)和到達(dá)耳鍋的未結(jié)合furosemide濃度有關(guān)。
（7）、 其它較罕見(jiàn)的不良反應(yīng)
　　數(shù)篇的病例報(bào)告提到使用利尿劑benzathiadiazines 、 furosemide和 chlorthalidone 連帶發(fā)生壞死性胰臟炎。Bourke 等人的研究發(fā)現(xiàn)使用利尿劑產(chǎn)生胰臟炎的機(jī)會(huì)比對(duì)照組高2.5倍。Moir 也報(bào)告了相同的結(jié)果。Rosenberg 等人曾報(bào)告使用thiazides會(huì)使急性膽囊炎的機(jī)會(huì)提高兩倍，但這一點(diǎn)在其它的研究無(wú)法被證實(shí)。造成皮膚疹的機(jī)會(huì)依照Boston Surveillance programme study 約為0.28%。至于引起光敏感性皮膚疹的關(guān)聯(lián)性早被報(bào)告過(guò)。利尿劑不常引起重度的血液并發(fā)癥但是無(wú)癥狀性的血小板過(guò)低癥倒常被報(bào)告。Kutti 和 Weinfeld 報(bào)告使用thiazides 或 chlorthalidone 的病患有26％的病例產(chǎn)生血小板過(guò)低癥 （血小板數(shù)低于十萬(wàn)/mm3 ）而對(duì)照組的93個(gè)人中只有4％。前面已經(jīng)提到利尿劑對(duì)于血糖的影響，而高滲透壓無(wú)酮體性昏迷不容易于一般的利尿劑使用劑量下產(chǎn)生，但可見(jiàn)于大劑量的情形例如: furosemide 750 mg /day。但是只要服食大量的含糖飲料，即使普通的低劑量（80mg furosemide）也可以造成高滲透壓無(wú)酮體性昏迷。利尿劑也被報(bào)告提高唾液腺炎的機(jī)會(huì)約2.5倍，Mclaughlin以上海當(dāng)?shù)氐娜俗龅难芯空J(rèn)為利尿劑增加腎臟癌的風(fēng)險(xiǎn)因子（男性1.3，女性2.9）。而Lindblad在瑞典也發(fā)現(xiàn)利尿劑增加腎臟癌的風(fēng)險(xiǎn)，但是因?yàn)樗难芯坎⑽聪逝值纫蛩厮斐傻挠绊懀赡軣o(wú)法獲得結(jié)論。雖然thiazides 可以增加骨密度但是長(zhǎng)期使用并不能預(yù)防股骨頸骨折，更不用說(shuō)furosemide 會(huì)增加髖骨骨折的機(jī)率。